Адаптивные долговременные изменения в функционировании нервной системы (пластичность, память) не записываются в геноме, но напрямую связаны с изменениями экспрессии многих генов, составляющих эпигенетическую регуляцию. Обобщая известные данные о роли эпигенетики в регуляции пластичности и памяти, сотрудники Лаборатории клеточной нейробиологии обучения выделили несколько ключевых аспектов. (1) Различные комплексы ремоделирования хроматина и ДНК-метилтрансферазы могут быть организованы в многопротеиновые репрессорные комплексы высокого порядка, которые совместно действуют как «молекулярные тормозные колодки», избирательно ограничивая транскрипционную активность специфических генов в состоянии покоя. (2) Соответствующие физиологические стимулы вызывают каскад биохимических событий в активированных нейронах, приводящих к транслокации различных сигнальных молекул (протеинкиназ, NO-содержащих комплексов) в ядро. (3) Специфичное для стимула нитрозилирование и фосфорилирование различных эпигенетических факторов связано со снижением их ферментативной активности или изменениями внутриклеточной локализации, что приводит к временной дестабилизации репрессорных комплексов. (4) Устранение «молекулярных тормозов» открывает «критическое временное окно» для глобальных и локальных эпигенетических изменений, запускающих определенные транскрипционные программы и модуляцию эффективности синаптических связей. Можно предположить, что обратимые посттрансляционные модификации гистонов служат основой пластических изменений нейронной сети. С другой стороны, метилирование ДНК и зависящая от метилирования организация трехмерного хроматина могут служить стабильной молекулярной основой для долгосрочного поддержания пластических изменений и памяти.
У людей ранняя патологическая активность на инвазивных электрокортикограммах (ЭКоГ) и ее предполагаемая связь с патоморфологией в раннем периоде черепно-мозговой травмы (ЧМТ) остаются неясными. Наши сотрудники из Лаборатории функциональной биохимии нервной системы оценивали патологическую активность на электроэнцефалограммах (ЭЭГ) и ЭКоГ у пациентов с острой ЧМТ, ранние электрофизиологические изменения после латеральной жидкостной перкуссионной травмы головного мозга (ППН) и электрофизиологические корреляты повреждения гиппокампа (микроглиоз и потеря нейронов) через неделю после ЧМТ. у крыс. Они установили, что эпилептиформная активность на ЭКоГ была очевидна у 86% пациентов в остром периоде ЧМТ, ЭКоГ были более чувствительны к эпилептиформным и периодическим разрядам. «Щеткообразный» рисунок ЭКоГ, наложенный на ритмическую дельта-активность и периодические выделения, был впервые описан при острой ЧМТ. У крыс FPI увеличивал частоту высокоамплитудных спайков в неокортексе и, что наиболее выражено, в ипсилатеральном гиппокампе, индуцировал гиппокампальный микроглиоз и потерю нейронов, причем ипсилатеральная зубчатая извилина была наиболее уязвимой через неделю после TBI. Частота возникновения эпилептиформных спайков коррелировала с плотностью микроглиальных клеток и потерей нейронов в ипсилатеральном гиппокампе. На основании этого они пришли к выводу, что эпилептиформная активность часто встречается в остром периоде ЧМТ и на микроскопическом уровне связана с отдаленным повреждением гиппокампа. Это повреждение, вероятно, связано с поздними последствиями ЧМТ. Модель FPI подходит для изучения патогенетических механизмов посттравматических расстройств.
SHANK3 кодирует каркасный белок, регулирующий плотность постсинаптических рецепторов в глутаматергических синапсах, в том числе в тормозных PV+-нейронах — ключевых игроках в образовании сенсорных гамма-колебаний, таких как слуховой индуцированный слуховой ответ на частоте 40 Гц (ASSR). Однако этот ответ не изучался в связи с функционированием SHANK3. Сотрудники лаборатории высшей нервной деятельности человека представили 15-летнюю девочку (SH01) с ранее не зарегистрированной дупликацией первых семи экзонов гена SHANK3 (22q13.33). Её электроэнцефалограммы, полученные во время серий щелчков частотой 40 Гц и длительностью 500 мс, бинаурально представленных с интервалами между пробами 500–800 мс, сравнивались с таковыми у типично развивающихся детей (n = 32). У этой девочки были диагностированы легкая умственная отсталость и неспособность к обучению (F70.88), дисграфия, дислексия и меньший словарный запас, чем у типично развивающихся (TD) сверстников. Ее клинический фенотип напоминал фенотип ранее описанных пациентов с микродупликациями 22q13.33 (на данный момент зарегистрировано около 30). Кроме того, у неё также были легкие симптомы аутизма, но ниже порога для диагностики РАС и микроцефалии. Никаких судорог или отклонений на МРТ не зарегистрировано. В то время как SH01 имела относительно сохраненный вызванный слуховой потенциал со слегка ослабленным компонентом P1, её ASSR на частоте 40 Гц полностью отсутствовала, что значительно отличалось от ASSR у контрольной группы. Подобное отсутствие у пациентов с микродупликацией, затрагивающей ген SHANK3, указывает на недостаточное временное разрешение слуховой системы, что может лежать в основе языковых проблем и представлять собой нейрофизиологический биомаркер аномалий SHANK3.